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HIF-1α、VEGF在稽留流產絨毛中的表達及意義

【】2015-07-20 點擊次數
姜艷艷 廖春燕:廣東醫學院附屬厚街醫院 廣東東莞 523000
馮麗英:東莞市沙田醫院 廣東東莞 523000

HIF-1α、VEGF在稽留流產絨毛中的表達及意義

br> 姜艷艷 廖春燕 馮麗英
EXPRESSION AND SIGNIFICANCE OF HIF-1α, VEGF IN VILLI OF PATIENTS WITH MISSED ABORTION
JIANG Yanyan, LIAO Chunyan, FENG Liying


  【摘 要】 目的 檢測稽留流產絨毛中缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)及血管內皮生長因子 (VEGF)的表達及二者之間的相關性。方法 免疫組化SP法檢測厚街醫院稽留流產60例及正常早孕20例患者絨毛中HIF-1α、VEGF的表達。結果 HIF-1α及VEGF在稽留流產患者絨毛中的表達均明顯低于正常早孕婦女絨毛中的表達,兩組間表達水平有顯著性差異(p<005),HIF-1α與VEGF呈顯著正相關(r=0706,p<005)。結論 HIF-1α、VEGF表達降低可能是導致稽留流產發生的重要因素。
  【關鍵詞】 稽留流產,絨毛,缺氧誘導因子1a,血管內皮生長因子

  【Abstract】 Objective To detect the expression and correlation of hypoxia-inducing factor-1alpha (HIF-1α) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in villi of patients with missed abortion. Methods Immunohistochemical SP analysis were performed to detect the expression of HIF-1α and VEGF in 60 patients of missed abortion and 20 patients of normal pregnancy in Houjie hospital. Results The expression of HIF-1 alpha and VEGF in villi of patients with missed abortion were significantly lower than the expression in normal pregnancy villi, and the expression levels between the two groups have significant difference (p<0.05). A significant positive correlation occured between HIF-1α and VEGF(r=0.706,p<0.05). Conclusion The expression of HIF-1α and VEGF reduction may be the important factors that result in missed abortion.
     【Key words】 Missed abortion, Villus, HIF-1α, VEGF
     【Author′s address】 Affiliated Houjie Hospital of Guangdong Medical College, Dongguan, Guangdong, 523000,PRC
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.02.008

  稽留流產指胚胎或胎兒已死亡且滯留宮腔內未能及時自然排出者。隨著人們優生優育意識的提高,越來越多的早期胚胎停止發育的無癥狀孕婦被臨床檢出,并有增加趨勢。稽留流產發生的原因眾多,臨床上只有極少數的患者能檢測到較為明確的原因。近年來子宮-胎盤循環異常成為研究的熱點,本研究旨在通過檢測稽留流產絨毛中HIF-1α和VEGF的表達,探討二者在稽留流產發生中的作用機制,為稽留流產的早期診斷及治療提供理論依據。
1 資料與方法
1.1 研究對象
     選擇東莞市厚街醫院2014年1月至2014年10月停經<12周在我院確診為稽留流產的患者60例作為實驗組。根據停止發育周數大小分為<2周組和>2周組。患者年齡(257±58)歲,孕周(71±12)周,選取同期胚胎存活因意外妊娠要求行終止妊娠的20例正常早孕孕婦作為對照組,孕婦年齡(274±52)歲,孕周(63±11)周,兩組患者的年齡、孕周比較差異均無統計學意義(p<005)。
1.2 標本采集
     清宮術后收集完整絨毛組織,用無菌生理鹽水漂凈血跡,10%甲醛固定液固定, 24~48小時后取出石蠟包埋,制成切片。
1.3 實驗試劑
     兔抗人HIF-1α單克隆、鼠抗人VEGF SP試劑盒均購自中杉金橋生物技術有限公司。
1.4 結果判定
     以細胞漿或細胞核內出現明確的棕黃色顆粒為陽性細胞。每個切片隨機選取不重疊 5 個高倍視野 (200 倍) ,用 MoticMed 數碼醫學圖像分析系統分別測定每個視野陽性染色部位的光密度,取其平均值即得切片的平均光密度(OD) 值。
1.5 統計學處理
     實驗數據應用SPSS 150軟件進行統計分析,數據以(±s)表示,兩組間比較采用兩組獨立樣本的t檢驗;采用Pearson相關分析法對HIF-1α和VEGF的表達進行相關性分析。檢驗水準α=0.05。
     2 結果
     HIF-1α主要表達于滋養細胞的細胞核和細胞質,VEGF則主要表達于滋養細胞的細胞質, HIF-1α及VEGF在稽留流產絨毛中的表達均明顯低于正常早孕婦女絨毛中的表達,兩組間表達水平有顯著性差異(p<005),見表1。稽留流產患者中停止發育<2周組與>2周組HIF-1α與VEGF的表達量均無明顯差異 (p>0.05),見表2。HIF-1α與VEGF呈顯著正相關(r=0.706,p<0.05)。

表1 HIF-1α和VEGF的表達比較

(±s)


組別

例數
(n)
HIF-1α的表達 VEGF的表達
    OD值 p值 OD值 p值
實驗組 60 119.95±11.36 <0.05 122.95±11.82 <0.05
對照組 20 145.83±12.07   148.49±14.27

表2 不同停止發育周數組中HIF-1α和VEGF的表達

 


組別

例數
(n)
HIF-1α的表達 VEGF的表達
    OD值 p值 OD值 p值
<2周組 27 120.95±10.47 >0.05 125.73±11.35 >0.05
>2周組 33 116.83±13.23   120.82±12.92  

3 討論
3.1 HIF-1α與稽留流產
     HIF-1是由 WANG等[1]于1992年在缺氧誘導的細胞核提取物中發現的一種異源二聚體轉錄因子, 由120 ku的α亞基和91~94 ku的β亞基組成, HIF-1α基因位于14號染色體(14q21 24)。HIF-1α的表達受多個途徑誘導,對氧的濃度高度敏感,被稱之為“缺氧基因表達的總開關”[2]。妊娠早期胚胎發育和胎盤發生是在相對缺氧的環境中進行的,妊娠10~12 周時絨毛外滋養細胞阻塞子宮螺旋動脈,阻止母體血液流向絨毛間隙,胎兒和胎盤發育處于缺氧環境中[3]。本研究結果顯示正常早孕絨毛中HIF-1α表達較強,而稽留流產患者絨毛中呈低表達,兩組間差異有統計學意義,提示HIF-1α參與胚胎正常生長發育,HIF-1α活性上調可提高細胞在低氧和局部缺血環境下的生存能力,相反 HIF-1表達降低使胚胎不能耐受低氧環境,使滋養細胞增殖,分化受到影響而導致胚胎停止發育。
3.2 VEGF與稽留流產
     血管內皮生長因子是一種血小板衍生生長因子,在胚胎種植著床部位人類胚胎植入與產生新生血管過程發揮重要作用[4],是一種高效的促血管生成因子,是正常妊娠的決定性因素之一。在胎盤的形成及植入過程中,血管的生成對于成功妊娠起著非常關鍵的作用。本實驗結果顯示,正常早孕人工流產絨毛組織中存在 VEGF 陽性表達,且表達量高于稽留流產組,提示其與胚胎正常發育維持妊娠有關,VEGF 表達降低可能是導致稽留流產的原因。正常情況下,血管新生的正負調控因子處于平衡狀態,是一個嚴格受控的過程,但在某些因素作用下,兩者失衡導致妊娠過程中的血管發育異常,最終導致稽留流產。
     在缺氧條件下, HIF-1α不發生羥化, 可以進入到細胞核內, 與HIF-1β結合形成二聚體結構,結合低氧效應元件, 上調大量編碼血管生成的蛋白基因的表達, 如 VEGF及其受體 Flk-1或 VEGFR2、PDGF和促血紅細胞生長素,為血管新生提供必備的條件[5]。研究表明HIF-1α與VEGF可能共同促進了子宮內膜異位癥的血管生成[6]。二者在腫瘤血管形成中也起重要作用。劉小娟等[7]的研究表明非小細胞肺癌介入治療后HIF-1α和VEGF水平明顯升高且呈正相關性,但其升高程度明顯小于接受常規治療的患者。蔡勁等[8]研究表明舌鱗癌中HIF-1α 與VEGF 表達呈明顯正相關性(r=0554,p<001)。本研究結果顯示稽留流產患者絨毛中HIF-1α與VEGF的表達均明顯低于正常早孕婦女,HIF-1α與VEGF呈顯著正相關(r=0.706,p<0.05)。提示在稽留流產發病過程中二者呈協同作用,二者表達降低促使了稽留流產的發生,與孫瀾栩等[9]研究結果一致。
     總之,HIF-VEGF信號通路對維持正常妊娠有一定作用。當信號通路發生異常時將導致稽留流產,這為稽留流產的早期診斷及治療提供理論依據。

參考文獻
[1] WANG GL, SEMENZA GL. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1993,90(9):4304-4308.
[2] SEMENZA GL. Hydroxylation of HIF-1: oxygen sensing at the molecular level[J]. Physiology (Bethesda),2004,19:176-182.
[3] MOSLEMI ZADEH N,NAGHSHVAR F,PEYVANDI S,et al.PP13 and PAPP-A in the First and Second Trimesters: Predictive Factors for Preeclampsia ? [J].ISRN Obstet Gynecol,2012,2012: 263871.
[4] PLAISIER M,DENNERT I,ROST E,et al. Decidual vascularization and the expression of angiogenic growth factors and proteases in first trimester spontaneous abortions[J]. Hum Reprod,2009,24 (1):185-197.
[5] AMINA AQ, ALEKSANDER SP. A computational model of intracellular oxygen sensing by hypoxia-inducible factor HIF1 alpha[J]. J Cell Sci,2006, 119 (16): 3467-3480.
[6] 任 旭,何援利.缺氧誘導因子-1α的表達與子宮內膜異位癥血管生成的關系[J].現代醫院,2012,12(8):17-19. 
[7] 劉小娟,張妙嚴,趙艾君,等.非小細胞肺癌介入治療前后HIF-1α和VEGF水平的動態變化及相關性研究[J].中國醫藥導報,2013,10(3):45-46.
[8] 蔡 勁,任大宏,楊 靜,等.舌鱗癌組織中HIF-1α和VEGF表達及與腫瘤血管生成的關系[J].實用醫學雜志,2013,29(8):1215-1218.
[9] 孫瀾栩,黃學惠,黃 燕,等. 稽留流產絨毛中 HIF-1a VEGF 和 PLGF 的表達及意義[J].現代婦產科進展,2013,22(5): 367-369.

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