本刊由廣東省醫院協會主管主辦
您現在的位置: 主頁 > 專業技術篇 > 臨床藥學 >

超說明書用藥管理實踐及成效

【】2015-07-23 點擊次數
徐仿周 何光明 肖 平 魯玉珍 胡 虹 周學琴 宋 琳:北京大學深圳醫院 廣東深圳 518036

超說明書用藥管理實踐及成效


徐仿周 何光明 肖 平 魯玉珍 胡 虹 周學琴 宋 琳
THE EVALUATION OF THE MANAGEMENT IN OFF-LABEL USES 
XU Fangzhou, HE Guangming, XIAO Ping, et al 


  【摘 要】 我院在超說明書用藥管理中建立了臨床科室先申請,藥學部給出藥學建議,最后由藥事管理委員會聽證并投票決議的管理模式,該模式不僅能滿足臨床診療實踐的需要,還能遏制不合理超說明書用藥現象。從保障患者用藥安全,提高醫療機構合理用藥水平上,我院超說明書用藥的管理模式是種有益的嘗試。政府監管部門應早日出臺相應的管理規范及實施辦法,合理疏導,真正促進臨床合理用藥。
  【關鍵詞】 超說明書用藥,超適應癥用藥,循證藥學,合理用藥

  【Abstract】 Our hospital set up the ultra-specification medication management in the clinical departments. The resolution management mode is based on the pharmacy recommendations and the Pharmaceutical Administration committee hearings and final vote. It can not only meet the needs of clinical diagnosis and treatment practice, but also curb super instructions irrational drug use. For the protection of patient medication safety and improving medical institutions, hospital medication management over specification is a kind of useful attempt. Government regulators should introduce the appropriate management practices and ways of implementation as soon as possible, and reasonably dredge to promote rational drug use really.
     【Key words】  The off-label uses, Off-labeled indications, Evidence-based pharmacy, Rational drug use.
     【Author′s address】 The Pharmacy Department of Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen, Guangdong, 518036
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.06.039

  超說明書用藥是指藥品的使用與其說明書所規定的用法不同,即藥品使用時的適應癥、適應人群、給藥劑量和給藥途徑與說明書不一致等情況[1],美國衛生系統藥師協會將“超藥品說明書用藥”稱之為“藥品說明書之外的用法”(Unlabeled Uses,Off-label Uses),特指“藥品使用的適應癥、給藥方法或劑量等不在 FDA 批準的說明書之內的用法” [2]。
     超藥品說明書用藥的情況在國內外都很普遍,RADLEY等人對美國基層診所3 500名醫師2001年全年的處方進行調查,發現超適應癥用藥處方約占21%[3],在國內,超說明書用藥情況同樣普遍存在 [4],有研究顯示,某醫療機構兒科門診使用阿奇霉素的比例為18.8%,其中,2 歲以下患兒占5.3%[5]。導致超說明書用藥行為在臨床藥物治療中不可避免的主要因素為醫學實踐的不斷發展和藥品說明書內容更新遲緩兩者之間的矛盾[6],但超說明書用藥也給臨床帶來了更多的用藥安全隱患。因此,超說明書用藥需要規范管理。筆者通過分析我院在超說明書用藥管理中的實踐及成效,希望能給其他醫療機構提供參考。
     1 超說明書用藥在臨床的必要性及合理性
     超說明書用藥有其合理性和必要性,有些超說明書用藥在臨床藥物治療中甚至發揮著重要的作用,如甲氨蝶呤(MTX),最初FDA批準的適應癥是僅用于某些惡性腫瘤的治療,隨后其適應癥擴展到治療銀屑病,在此之前,MTX治療銀屑病均是作為說明書之外的用法存在,現在MTX已經成為治療銀屑病的重要藥物,該藥已被列入銀屑病診治的專家共識中[7]。二甲雙胍適應癥為糖尿病治療用藥,但隨機對照臨床試驗薈萃分析的結果表明二甲雙胍用于防治精神類藥物引起的體重增加是有效并安全的[8]。
     超說明書用藥在臨床的必要性與合理性主要基于以下原因:①臨床醫學是一種實踐科學,在不斷探索和實踐中,必然導致藥物使用上不斷有新的發現和經驗積累,而藥品說明書則更新較慢,不可能隨時與臨床實踐保持一致,因此藥品說明書不一定代表該藥目前最新的治療及應用信息;②藥物上市前臨床研究的限制所致,上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究病例較少,試驗對象年齡嚴格控制,導致上市后藥品安全性信息和適應癥不完整,如對于孕婦、兒童等特殊人群的用藥說明書通常為不詳,這也是超說明書用藥高發不可避免的因素。
     2 超說明書用藥的風險性
     超說明書用藥在解決某些臨床難題的同時,也帶來了更多的安全隱患。由于超說明書用藥沒有大量臨床研究數據的支持,沒有獲得藥監部門的允許,因此,超說明書用藥必然存在更大的臨床風險。WHO調查指出全球患者有1/3死于不合理用藥,我國醫院的不合理用藥現象也十分嚴重,占用藥總數的12%~32%[9]。據國家藥物不良反應監測中心的數據顯示:大量的不合理用藥均表現為超說明書用藥,包括適應癥、超劑量用藥等[10]。一項對美國FDA公布的硫酸奎尼丁引起的38起嚴重不良反應分析發現,所有不良反應中僅有1例為適應癥內用藥,37例為超說明書用藥[11]。
     超說明書用藥可能給患者帶來嚴重不良反應的同時,也意味著醫療機構及醫務人員要承擔高于常規治療的醫療風險。如2010年9月發生在上海某醫院使用“阿瓦斯汀”(貝伐珠單抗)來治療老年“濕性黃斑變性”中,導致61人出現眼部紅腫、視力模糊等癥狀的群體性不良事件[12],因此超說明書用藥厄需規范管理。
     3 我院超說明書用藥的管理模式及實踐
3.1 制定超說明書用藥的管理制度及文件
     我院藥學部門在研究歐、美等頒布的有關超說明書用藥的法規、政策之后,結合國內已有的超說明書用藥專家共識[1],制定了具有我院管理特色的“超說明書用藥專項管理”管理制度、模式及流程。其中包括了超說明書用藥的管理制度、管理流程、臨床超說明書用藥申請表、臨床藥師對超說明書用藥的藥學建議、超說明書用藥知情同意書等管理類文件。
     我院超說明書用藥管理流程如圖1所示,臨床科室若要超說明書用藥,科室及醫生應填寫超說明書用藥申請,在該用藥申請中,需詳細說明超說明書用法的依據、專家共識以及診療指南中對于該用法的收錄等。接到臨床申請后,藥學部臨床藥師將從循證藥學的角度來評價該超說明書用藥的合理性及證據級別,給出藥學建議。最后很重要的一環就是臨床科室醫生及藥學部臨床藥師在醫院藥事管理委員會中就各自理由進行PPT演示及陳述,最后由藥事管理委員會專家投票決定是否支持該藥在院內的超說明書應用,在有爭議或涉及到倫理問題時,該決定還必須提請倫理委員會進行審議。
3.2 我院超說明書用藥管理成效分析
     我院于2013年開展 “超說明書用藥專項管理”工作以來,藥學部門已經對臨床提交的超說明書用藥申請進行了多次的甄別及分析,表1列舉了我院部分被否決的超說明書用藥申請。在實施超說明書用藥專項管理工作之前,臨床科室屢見慶大霉素、氨溴索注射液等藥物的超說明書給藥現象,給臨床帶來了很大的安全隱患,比如氨溴索注射液中含有的氯芐烷銨(一種防腐劑),其對氣道過敏反應患者可能導致支氣管收縮反應等[13],霧化吸入時極易導致不良事件發生。經過討論及聽證,我院藥事管理委員會否定了這些藥物在臨床超說明書應用。
     超說明書用藥申請被藥事管理委員會否定后,藥學、醫務部門將聯合向全院發布不允許超說明書用藥的通知,同時,在處方及醫囑點評工作中納入超說明書用藥的點評內容,若發現臨床不按規定繼續超說明書用藥,將對處方醫生進行相應處罰,該PDCA循環促進了我院在超說明書用藥管理上的良性循環。

圖1 我院超說明書用藥管理流程示意圖 
  在醫療機構的日常用藥中,也偶見超適應癥用藥現象。超適應癥用藥的積極意義是可以及時運用前沿療法滿足罕見病患者的治療需求、發現藥物新療法、促進醫學不斷發展;但也不能排除有時醫藥企業為了獲得更多利益,對臨床進行擴大藥物適應癥的宣傳及推廣,很容易誤導臨床醫師。因此,對于超適應癥申請,藥學部將進行更為詳細的循證評價,藥事管理委員會專家也將慎重討論后決定,當存在爭議或涉及較多倫理問題時將繼續提請院倫理委員會進行審議。表2所列即為藥物NMT 超適應癥用藥申請在我院的聽證過程及最終結論。但有時超適應癥用藥卻代表了當前最新最合理的循證治療方案[14],如列入國內外疾病診療指南、專家共識中的超適應癥給藥,這類用法一般來說患者的臨床獲益要遠大于臨床風險,所以在管理上應列入合理用藥的范疇。表3所列舉的這些藥物超說明書申請經聽證后,藥事管理委員會批準我院可以有條件的超說明書應用這些藥物。

表1 我院部分被否決的超說明書用藥申請

 

序號 藥品名稱 超說明書
用藥情況
超說明書
用藥類別
藥學建議 結論
1


 
慶大霉素注射液

 
霧化吸入,用于敏感菌所致的呼吸道感染 超說明書給藥途徑用藥
 
無有力及權威的循證醫學證據支持慶大霉素注射液的霧化吸入給藥途徑,在氨基糖苷類藥物中,僅有妥布霉素的霧化吸入得到了美國FDA的認可,建議遵照說明書使用。 經臨床藥師在院藥事管理委員會上陳述,并經與臨床科室溝通后,臨床科室同意不再超說明書用藥并簽字。
2

 
氨溴索注射液
 
霧化吸入,用于急慢性支氣管炎祛痰 超說明書給藥途徑用藥 無有力及權威的循證醫學證據支持氨溴索注射液的霧化吸入給藥途徑,且臨床有霧化吸入致患者呼吸困難報道,建議遵照說明書使用。 經臨床藥師在院藥事管理委員會上陳述,并經與臨床科室溝通后,臨床科室同意不再超說明書用藥并簽字。
3



 
黃體酮軟膠囊


 
口服,用于早孕保胎


 
超說明書用藥途徑給藥

 
FDA妊娠危險等級D類,說明書明確標示該藥若用于保胎,則只能用于3個月之內,并應陰道給藥,國內外無充分的循證醫學證據支持該藥口服用于早孕保胎,建議臨床醫生嚴格遵照說明書使用。 經臨床藥師在院藥事管理委員會上陳述,并經與臨床科室溝通后,臨床科室同意不再超說明書用藥并簽字。
 
4

 
二甲雙胍片劑
 
用于妊娠期糖尿病的治療 超適應人群給藥
 
說明書明確標注:孕婦禁用, 無循證醫學證據支持該藥超適應人群使用,建議臨床醫生嚴格遵照說明書使用。 經臨床藥師在院藥事管理委員會上陳述,并經與臨床科室溝通后,臨床科室同意不再超說明書用藥并簽字。
5

 
雌二醇/雌二醇地屈孕酮片 用于早孕保胎
 
超適應人群給藥
 
FDA妊娠危險等級X類,說明書明確標示:孕婦不用,無循證醫學證據支持該藥超適應人群使用,建議臨床醫生嚴格遵照說明書使用。 經臨床藥師在院藥事管理委員會上陳述,并經與臨床科室溝通后,臨床科室同意不再超說明書用藥并簽字。
6

 
沙丁胺醇

 
用于先兆流產
 
超適應人群給藥
 
FDA妊娠危險等級C類, 說明書明確標注:孕婦禁用,無循證醫學證據支持該藥超適應人群使用,建議臨床醫生嚴格遵照說明書使用 經臨床藥師在院藥事管理委員會上陳述,并經與臨床科室溝通后,臨床科室同意不再超說明書用藥并簽字。

  我院的這種先申請,后聽證的超說明書用藥管理模式既能滿足臨床合理超說明書用藥臨床實踐需要,又能遏制不合理的超說明書用藥現象,況且,由于臨床科室及臨床藥師均需對各自理由進行PPT陳述,這不僅起到使臨床科室再一次充分審視其用藥申請到底有多大的合理性,也實際起到了督促臨床科室在合理用藥方面自我培訓的作用,另外,這種聽證模式,也有助于藥事管理委員會專家對超說明書用藥申請做出更為合理的決定,這對于提高醫療機構臨床合理用藥水平是大有裨益的,值得推廣。也正由于此,我院“超說明書用藥專項管理”在2013年7月底廣東省陽光用藥檢查中得到評審專家的高度肯定。
4 討論
     超說明書用藥在臨床非常普遍,但又對患者的用藥及臨床醫生自身可能帶來很大的風險,所以超說明書用藥的規范管理中,世界上很多發達國家都經歷了一個較長的政策和法規調整期,目前全球有7個國家對超說明書用藥進行了立法, 除印度全面禁止外[15], 美國、德國、意大利、荷蘭、日本等發達國家均允許合理超說明書用藥。美國藥典委員會定期更新的《US Pharmacopoeia: Drug Information》中,對于臨床廣泛應用的超說明書用法予以收錄,用以指導臨床醫師合理用藥。除此之外,美國藥典委員會顧問小組會對超說明書用藥的分類管理極為細致,在綜合

表2 我院部分超適應癥用藥申請的否決

 

名稱 超說明書
用藥申請
超說明
書類別
申請理由
及依據
藥學建議 藥事管理
委員會
倫理
委員會
最終
意見
NMT





















 
臨床兩個臨床科室申請該藥超說明書應用于甲狀腺及結直腸手術中的淋巴結染色。













 
該藥的適應癥為:用于胃癌區域引流淋巴結的示蹤,并在手術中使用。
     該超說明書用法為超適應癥使用。









 
該藥能穿過淋巴管壁進入淋巴管內,隨淋巴回流將淋巴結黑染,可以保證淋巴結清掃的徹底性。
     提供的臨床應用證據主要為國內已發表的期刊論文









 
①通過檢索Medline,Cochrane等數據庫,該藥在國外幾乎沒有使用經驗,找不到更充分的循證醫學依據。在日本,該藥的類似物CH40(微粒子活性炭)于1983年后也作為淋巴顯色劑應用于臨床,但其僅為一醫院制劑,并非上市藥品, 且作為淋巴顯色劑的臨床應用研究文獻只集中在90年代,之后未見報道;②NCCN及國內最新臨床實踐指南均未述及到該藥用于甲狀腺癌及結直腸癌前哨淋巴結的染色及切除;國內外該藥超適應癥使用的循證醫學證據尚不充分;③查詢SFDA數據庫藥品信息,該藥上市時間距今6年,剛過新藥監測期1年左右,未見詳細的不良反應事件匯總報告及分析。且藥品說明書中對于其毒性作用的研究方法采用的雖是同一種物質,但粒徑有所不同,故不具有完全的代表性。
     該藥超適應癥使用的證據不充分,建議臨床遵照藥品說明書使用;若臨床上覺得該藥的超說明書用法確實很有價值,一個比較合理的途徑是督促其進行擴大適應癥的臨床試驗。
在藥事管理委員會上,臨床藥師與臨床醫師就各自理由分別進行陳述,最終結論該藥超適應癥用法存在較大爭議,建議繼續提請院倫理委員會審議。





 
倫理委員會不支持該藥超適應癥用法申請審議。
















 
不支持超適應癥用藥。

















 

現有文獻資料和臨床實踐基礎上將超藥品說明書用藥分為“已接受的用法”,“不可接受的用法”,對“不可接受的用法”又再細分為“不合適的用法”、“未被驗證的用法”和“過時的用法”等,提醒臨床醫師在超說明書用藥時進行安全性監測[16]。在英國,政府有專門指導藥品未獲批準用法的《NHS未批準及超標簽用藥指南》, 該指南為那些未獲市場準入及在市場批準之外藥品的使用提供參照標準[17]。
     在國內,近年來也有部分醫療機構在超說明書用藥的管理中也進行了一些有益的實踐和探索[18],也出現了首個行業協會的頒發的超說明書用藥專家共識,但迄今為止,國家層面還未出臺相關法律法規對超說明書用藥行為進行明確規定, 且《侵權責任法》、《執業醫師法》和《藥品管理法》中涉及的相關條款在原則上都不支持超說明書用藥,因此要想真正在全國范圍內合理引導并有效監管臨床超說明書用藥的情況,政府機構及相關監管部門還需早日出臺超說明書用藥相關的行政管理規范及安全監管措施,定期發布超說明書用藥的最新信息及相關指南,合理疏導,真正促進臨床合理用藥。

參考文獻
[1] 廣東省藥學會. 藥品未注冊用法專家共識.[EB/OL].[2010-3-18].http://www.doc888.com/p-70283229702.htm.
[2] AMERICAN SOCIETY OF HOSPITAL PHARMACISTS. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses [J]. Am J Hospital Pharm, 1992, 49(8): 2006-2008.
[3] DIANA S, IGNACIO A, MARIO MA. Off-label prescribing for allergic diseases in children World [J]. World Allergy Organ J, 2014,7(1):4.
[4] 張伶俐, 李幼平. 基于風險與責任, 促進中國兒童合理用藥的思考[J]. 中國循證醫學雜志, 2011, 11(9): 983-984.
[5] 王海瑩, 劉 芳. 北京大學第三醫院兒科門診超說明書用藥調查與分析[J]. 中國醫院用藥評價與分析,2011,11(2),184-186.
[6] 黃 亮,申向黎,陳 力,等. 正確認識并有效規范超說明書用藥行為[J]. 中國醫院藥學雜志,2009,29(11):949-951.
[7] 中華醫學會皮膚性病分會銀屑病學組.中國銀屑病治療專家共識(2014版)[J].中華皮膚科雜志,2014,47(3):213-215.
[8] GENERALI J A, CADA J D. Metformin: Prevention and Treatment of Antipsychotic-Induced Weight Gain [J]. Hosp Pharm, 2013, 48(9): 734-735, 777.
[9] 肖春華. 合理用藥的系統分析與設計[J]. 現代醫院, 2012,12(11):64-66.
[10] 國家食品藥品監督管理總局·藥品不良反應信息通報(第35期)-關注喹諾酮類藥品的不良反應[EB/OL].[2011-1-20]. http://www.sda.gov.cn/directory/web/wso1/CL0304/57994.html.
 

表3 我院部分允許在一定條件適當超說明書用藥的申請

 

序號 藥品名稱 超說明書
用藥目的
超說明書
用藥類別
申請理由 藥學建議及最終結論
1



 
甲硝唑片



 
治療中晚孕期婦女細菌性陰道炎和滴蟲性陰道炎 用于妊娠期婦女,屬超適應人群給藥

 
細菌性和滴蟲性陰道炎都可引起不良妊娠結局,相關指南推薦應用甲硝唑。FDA分級:B級 美國CDC STDs Guidelines 2010中,對于妊娠期婦女BV的治療推薦方案為:甲硝唑, 500mg, bid, 7 days;甲硝唑,250mg,Tid,7 days。有國內外最新臨床診療指南支持,但臨床應用時需診斷明確。
2


 
硝苯地平片/緩釋片
 
控制妊娠期高血壓

 
用于妊娠期婦女,屬超適應人群給藥
 
國內外有指南推薦應用,FDA分級:C級
 
國內外最新治療指南都將硝苯地平列為妊娠高血壓中降壓的可選藥物,有充分的循證醫學依據該藥可以用于臨床妊娠高血壓患者,但該藥物FDA妊娠分級為C級,應書面告知患者用藥可能存在的風險。
3










 
戊酸雌二醇片









 
IVF-ET(輔助生育技術)中用于子宮內膜準備,增加受孕率。






 
屬超適應人群給藥范圍









 
《現代輔助生育技術》主編:莊廣倫,2005年6月第一版提到,在HRT(激素替代治療)中,趨向EV+黃體酮聯合給藥方案。 在IVF-ET中,若在黃體酮方案基礎上加上雌二醇可以明顯提高受孕率。 美國人工生殖技術協會主頁上,支持雌二醇應用于IVF-ET。在胚胎轉移前18天時可以應用雌二醇,若檢測到成功受孕,則停藥;但國外同時也有眾多研究資料表明:E2(雌二醇)+P(黃體酮)方案與單用P方案之間并沒有明顯的IVF outcome的區別。藥學建議:①在IVF-ET中,采用E2+P方案尚屬于經驗療法,國外對是否加用E2方案存爭議;②另外雌二醇在FDA的妊娠用藥分級中為X級,即對動物和人類的藥物研究或人類的用藥經驗表明,藥物對胎兒有危害;臨床若需要超說明書,應嚴格注意用藥時機并書面告知患者可能存在的風險,簽署知情同意書。
4






 
粉塵螨滴劑





 
用于變應性皮炎的脫敏治療




 
該藥用于過敏性鼻炎和輕中度過敏性哮喘的脫敏治療,此申請屬超適應癥給藥范圍
 
舌下脫敏療法在2012年歐洲皮膚性病學學會《特異性皮炎治療指南》中作為可選方案載入;臨床科室開展新技術的需要。
 
歐洲皮膚病學論壇與歐洲皮膚病性病學學會2012年《特應性皮炎》的治療指南中提及ASIT療法對于選擇性的高致敏AE患者中可能具有積極的效果; 到目前為止粉塵螨變應原為最好的有效證據。 (證據類別:2a, B);在伴隨有呼吸道過敏性疾病特異性皮炎患者中(如伴隨過敏性鼻炎和輕度變應性哮喘),應用ASIT方案沒有治療禁忌,建議該藥在超說明書用藥時臨床科室應嚴格篩選目標患者。

[11] FAIRMAN K,CURTISS FR. Regulatory actions on the off-label use of prescription drugs: ongoing controversy and contradiction in 2009 and 2010 [J]. Journal of Managed Care Pharmacy, 2010,16 (8): 629.
[12] 張鈺瑩,于 麗. 無奈下的積極選擇-超說明書用藥現狀透視[J]. 中國處方藥, 2010, 103(10): 20-22.
[13] 許 申. 氨溴索的臨床應用進展[J]. 臨床肺科雜志, 2009, 14(8): 1053-1055.
[14] RIORDAN FA. Use of unlabelled and off license drugs in children. Use of unlicensed drugs may be recommended in guidelines[J]. BMJ, 2000, 320(7243): 1210.
[15] SHARMA D C. Indian experts protest against off-label drug use [J]. Lancet, 2004, 363(9418): 1372.
[16] DAL PAN GJ. Monitoring the safety of medicines used off-label[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 91(5): 787-795.
[17] TEES, ESK AND WEAR VALLEYS NHS. Guidelines for Unlicensed and Off Label Use of Medicines[S]. PHARM/0003/v5, September 2013.
[18] 勞海燕, 王啟儀, 楊 敏, 等. 廣東省人民醫院超說明書用藥臨床管理方法與流程研究[J]. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(9): 1025-1029.
版權與免責聲明:

① 本網版權均屬于現代醫院雜志社,轉載、摘編應在授權范圍內使用,應注明"來源出處:《現代醫院》雜志社"。違者本網將追究相關法律責任。

② 如有疑問和問題請聯系現代醫院雜志社服務熱線:020-83310901 83310902

相關文章:
推薦文章:
【專家訪談】后疫情時期對醫院有4方面影響

【專家訪談】后疫情時期對醫

2020年,每個人心中都可能縈繞著一個問題 疫情之后,是爆發報復性反彈?還是緩慢有......

【專家訪談】復工復產后,廣東醫療行業前景光明

【專家訪談】復工復產后,廣

廣東省醫院各學科恢復不平衡,但總體向好 。 疫情在國內雖然被控制了,但不少醫院......

過刊回顧

下載排行

網站最新

彩神购彩app