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荔枝核皂苷在乳腺癌術后內分泌治療中的臨床應用

【】2016-07-07 點擊次數
基金項目:廣州市中醫藥科技項目(編號:20122A011010)
李關寧 楊振淮 楊俊杰:廣州市中醫醫院 廣東廣州 510130

荔枝核皂苷在乳腺癌術后內分泌治療中的臨床應用


李關寧 楊振淮 楊俊杰
THE CLINICAL STUDIES OF ENDOCRINE TREATMENT OF BREAST CANCER WITH LITCHI NUCLEAR SAPONIN
LI Guanning,YANG Zhenhuai, YANG Junjie 


  【摘 要】 目的 研究荔枝核皂苷對乳腺癌內分泌治療的增效減毒作用。方法 采用臨床前瞻性單盲隨機對照研究方法,將合格受試患者采用隨機方法分為兩組:試驗組(荔枝核皂苷+來曲唑)及對照組(安慰劑+來曲唑)。通過檢測性激素水平、T細胞亞群及NK細胞水平,Karnofsky評分和多種不良反應的評估,觀察荔枝核對乳腺癌內分泌治療的增效減毒作用。結果 荔枝核能降低雌激素、泌乳素等性激素水平,增強機體免疫功能,改善患者生活質量,減輕來曲唑的不良反應。結論 在乳腺癌術后輔助內分泌治療中,單用荔枝核協同來曲唑,一方面可發揮其抗腫瘤作用,另一方面可減輕西藥的不良反應,充分發揮中醫藥增效減毒的優勢。
  【關鍵詞】 荔荔枝核皂苷,乳腺癌,內分泌治療br> 
  【Abstract】 Objective To analyze the synergies detoxification of endocrine therapy for breast cancer with Litchi nuclear saponin. Method Eligible patients will be divided into two groups randomly, using a propective aingle-blind randomized controlled clinical research, Test group (Linchi nuclear+Letrozole) and the control group (Placebo+Letrozole), observe the synergies detoxification from endocrine therapy for breast cancer with Litchi nuclear, by detecting the levels of sex hormones, T cell subsets and NK cell levels, the Karnofsky score and Evaluation of a variety of adverse reactions. Result Litchi nuclear can reduce the level of estrogen, prolactin, etc, enhancing immune function, improving the quality of life of the patients, easing the by-effect of Letrozole. Conclusion The endocrine therapy after breast cancer operation, Litchi nuclear cooperate with Letrlzole, on the one hand, it can exert antitumor effects, on the other hand, it can ease the by-effect of Medicine, making full use of the advantages of traditional Chinese Medicine.
     【Key words】  Litchi nuclear saponin,Breast cancer, Endocrine therapy
     【Author′s address】 Guangzhou Municipal Hospital of TCM, Guangzhou, Guangdong, 510130
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.12.035 

  荔枝核皂苷是荔枝核提取物中主要成分之一,研究證實具有抗氧化、抗自由基、抑制腫瘤細胞生長及免疫調節等作用[1]。本研究通過觀察和檢測荔枝核對乳腺癌術后內分泌治療患者的全身癥狀、相關血清指標等,從而進一步臨床證實荔枝核對乳腺癌內分泌治療的增效減毒作用,以提高患者的生存率及生存質量,減少乳腺癌的復發,為中西醫結合治療乳腺癌擴大臨床用藥提供參考依據。
     1 資料與方法
1.1 一般資料
     收集廣州市中醫醫院外科2012年10月~2014年9月門診和(或)住院部乳腺癌內分泌治療患者104例。按就診前后時間半隨機對照分兩組,即試驗組(荔枝核皂苷+來曲唑)和對照組(安慰劑+來曲唑)各52例。兩組在年齡、臨床分期、病理類型、淋巴結轉移及手術方式的差異無統計學意義(P>005),說明兩組具有可比性,見表1。
1.2 病例納入標準
     ①自然絕經的單側原發乳腺癌女性患者;②Karnofsky評分>60分; ③經手術后組織學檢查明確分期; ④免疫組織學檢查雌激素受體ER和(或)孕激素受體PR陽性; ⑤術后行常規化療6療程,化療后未見腫瘤進展; ⑥無心、肝、腎功能和造血功能障礙者;⑦自愿接受治療并簽署知情同意書。
1.3 治療方案
     采用前瞻性單盲隨機對照法,擬將荔枝核皂苷制備成膠囊劑,其外觀同安慰膠囊劑外觀相似。荔枝核皂苷+來曲唑為試驗組,安慰劑+來曲唑為對照組, 試驗組和對照組均予來曲唑片口服,每次25 mg,每日1次。此外,試驗組:口服荔枝核膠囊(其外觀與安慰劑膠囊相似),每日3次,每次2粒,4周為一療程;對照組:口服安慰劑膠囊,每日3次,每次2粒,4周為一療程。服藥期間忌食腥物及辛辣刺激食物,控制情緒。

表1 兩組患者的基本情況比較

[n,(±s)]

  年齡(歲)
手術方式 病理類型 臨床分期 淋巴結
根治 改良根治 浸潤性導管癌 浸潤性小葉癌 其他 II期 III期 LN(+) LN(-)
試驗組 58.5±6.57 8 44 30 18 4 24 28 38 14
對照組 57.8±6.55 10 42 32 17 3 26 26 40 12  
P 0.88 6.63    0.60 0.77 6.63

1.4 觀察指標
1.4.1 性激素水平測定 內分泌治療前和治療過程每三個月抽取患者外周血檢測雌二醇、泌乳素。
1.4.2 免疫功能測定 內分泌治療前和治療過程每三個月抽取患者外周血進行流式細胞儀檢測T細胞亞群及NK細胞。
1.4.3 生活質量檢測 治療過程中每三個月進行Karnofsky評分,增加≥10分為改善,減少≥10分為下降,變化<10分者為穩定。Karnofsky評分表見表2。

表2 Karnofsky評分

 

評分 體力狀況
100 正常,無癥狀及體征
90 能進行正常活動,有輕微癥狀及體征
80 勉強可進行正常活動,有一些癥狀或體征
70 生活可自理,但不能維持正常活動或工作
60 生活有時需人協助,但大多數時間可自理
50 生活常需人照料
40 生活不能自理,需特別照顧
30 生活嚴重不能自理
20 病重,需住院積極支持治療
10 病危,臨近死亡
0 死亡

1.4.4 不良反應檢測 治療過程中每三個月分別對骨關節疼痛、潮熱、惡心、頭痛等不良反應進行評估。
1.5 統計學處理
     采用SPSS軟件進行統計數據分析,計量數據以均數±標準差進行統計,計量資料采用t檢驗,計數資料和等級資料采用2檢驗和Riddit分析。2 結果
2.1 性激素水平測定
     內分泌治療前和治療過程每三個月檢測雌二醇、泌乳素,兩組治療前后性激素水平見表3。兩組治療后性激素水平均較治療前有明顯下降(P<005),但兩組間無統計學差異(P>005)。

表3 兩組治療前后性激素水平變化

(±s)

項目
試驗組 對照組
治療前 治療后 治療前 治療后
雌二醇(pg/mL) 25.38±3.35 15.66±3.12 25.55±3.22 16.12±3.15
泌乳素(ng/mL) 8.21±2.09 5.87±2.12 8.05±2.17 6.11±2.52

2.2 免疫功能測定
     內分泌治療前和治療過程每三個月進行流式細胞儀檢測T 細胞亞群及NK細胞。兩組治療前后免疫功能比較見表4。治療后對照組TT、Th、Ts、NK細胞數量及Th/Ts細胞比值較治療前無顯著差異(P>005),試驗組治療后TT、Th、NK細胞數量及Th/Ts細胞比值較治療前顯著升高(P<005), Ts細胞數量較治療前顯著下降(P<005)。

表4 兩組治療前后免疫功能變化

(±s)

項目
試驗組 對照組
治療前 治療后 治療前 治療后
TT(%) 63.55±11.22 80.12±11.14 62.38±11.35 62.66±11.12
Th(%) 27.85±9.12 48.28±9.53 28.41±9.28 28.75±9.15
Ts(%) 34.05±8.17 28.11±8.42 35.21±8.09 34.87±8.12
Th/Ts 0.82 1.60 0.81 0.82
NK(%) 22.15±7.28 39.81±7.14 22.74±7.11 23.24±7.08

2.3 生活質量及不良反應檢測
     治療過程中每三月進行Karnofsky評分,增加≥10分為改善,減少≥10分為下降,變化<10分者為穩定。兩組治療前后Karnofsky評分變化見表5,可見,試驗組治療后生活質量較治療前有顯著改善,兩組Karnofsky評分比較有顯著差異(P<005)。同時,每三個月評估一次各種不良反應的發生情況,由表6可見試驗組不良反應遠遠低于對照組,有統計學差異(P<005)。

表5 兩組治療前后Karnofsky評分變化

(n,%)

Karnofsky
評分
試驗組 對照組
例數 百分比 例數 百分比
改善 37 71.15 28 53.85
穩定 15 28.85 14 26.92
下降 0 0 10 19.23

表6 兩組不良反應變化

(n,%)

觀察
項目
試驗組 對照組
例數 百分比 例數 百分比
惡心 1 1.92 5 9.62
骨、關節痛 12 23.08 38 73.08
潮熱 10 19.23 30 57.70
頭痛 2 3.85 7 13.46

3 討論
     目前,乳腺癌(Breast Cancer)是我國女性發病率最高的癌癥,癌癥死亡原因位居第六。經多年研究,業界已達成共識,乳腺癌是一種全身性疾病,治療模式已轉變為手術與全身治療相結合的綜合治療模式,其中內分泌治療因其療效確切,服用方便,不良反應少等優勢,已發展成為一種重要的治療手段,明顯提高了乳腺癌患者的生存率[2]。
     乳腺癌內分泌治療臨床用藥主要有:抗雌激素類藥物,如三苯氧胺等,芳香化酶抑制劑(Aromatase Inhibitors,AI),如來曲唑(LET)等,孕激素,促性腺激素釋放激素類似物。近年來多項臨床試驗表明,在絕經后乳腺癌內分泌治療中,TAM的地位逐漸被第三代AI來曲唑所取代,故本研究對絕經后乳腺癌患者以來曲唑作為西醫內分泌治療。
     荔枝核始載于《本草衍義》,性溫,味甘、微苦,歸肝腎經,《本草綱目》曰:“行散滯氣,治頹疝氣痛,婦人血氣痛”。《本草備要》載:“入肝腎,散滯氣,辟寒邪,治胃脘痛,婦人血氣痛”。其功能行氣散結、祛寒止痛[3]。在乳腺癌的治療中應用荔枝核,取其行氣疏肝、散結止痛之功,可起驅邪外出、扶正固本之效[4]。
     近幾年來學者對荔枝核的化學成分、藥理作用進行了大量的研究,證實荔枝核有降血糖、調血脂、抗氧化、抑制乙肝病毒、護肝臟、腎臟和抑制乳腺增生、抗腫瘤等作用[5-10]。
     林妮等[11-12]建立雌激素性乳腺增生HMG大鼠模型,給予荔枝核提取物灌胃,經測量血清雌二醇、孕酮和泌乳素水平,發現荔枝核有效成分能間接作用于乳腺部位,通過調節人體內分泌激素水平,降低雌二醇與泌乳素水平,降低雌二醇與孕酮比值,從而抑制乳腺增生,改善增生乳腺的病理形態變化,達到治療乳腺相關疾病目的。
     也就是說,從靶器官方面,來曲唑與荔枝核均可直接或間接作用于乳腺;從藥物作用機制來看,來曲唑與荔枝核均能降低雌激素水平,起協同作用,本項研究中,試驗組與對照組治療后性激素水平均較治療前有明顯下降(P<005),但兩組間無統計學差異(P>005)也充分證明了這一點。
     另外,國內研究人員在荔枝核水提液及其相應單體成分在抗腫瘤作用及機制方面的研究也獲得了一定的成果,發現其抗腫瘤機制多樣 [10,13-14],主要涉及增強細胞免疫、促進凋亡、抑制端粒酶等方面。
     本組研究納入的所有患者均經過6療程化療,已處于免疫功能下降狀態,經數據分析,發現對照組來曲唑治療前后患者外周血T淋巴細胞亞群、NK細胞活性無明顯變化(P>005),免疫功能無改善;試驗組治療后TT細胞、Th細胞、Th/Ts比值、NK細胞活性升高(P<005),Ts細胞降低(P<005),免疫功能較治療前明顯改善,說明荔枝核能有效改善化療所導致的免疫功能低下,從而延緩腫瘤的進展或復發。
     乳腺癌內分泌治療能有效降低乳腺癌復發率,但內分泌治療持續時間長達3~5年,甚至更長,相當一部分患者在治療中出現與藥物可能相關的不良反應,以潮熱、骨關節疼痛、惡心、頭疼和體重增加為主要表現,影響了患者的生活質量,甚至有些患者因此產生恐懼心理而停止治療,增加乳腺癌復發機會。
     來曲唑的不良反應發生率高達33% ,多為輕度或中度,以惡心、骨痛、潮熱、頭疼和體重增加為主,從中醫角度來看,這些副反應都與肝郁氣滯有關,荔枝核功能疏肝、行氣活血、散結止痛,從而減輕來曲唑藥物帶給患者嘔吐、骨痛、頭疼、潮熱等不良反應,起到增效減毒作用,本項研究中,經Karnofsky評分和多種不良反應的評估,均可證實荔枝核可明顯改善患者的生活質量和顯著減輕來曲唑的不良反應(P<005)。
     本研究立足臨床觀察,經數據分析,發現荔枝核能降低雌激素、泌乳素等性激素水平,增強機體免疫功能,改善患者生活質量,減輕來曲唑的不良反應。在乳腺癌術后輔助內分泌治療中,單用荔枝核協同來曲唑,一方面可發揮其抗腫瘤作用,另一方面可減輕西藥的不良反應,充分發揮中醫藥增效減毒的優勢,為中西醫結合方法治療乳腺癌提供臨床參考依據。但本研究樣本量偏小,時間跨度偏短,擬在此研究基礎上進一步增加樣本量,延長觀察時間,取得更完善的臨床數據。 
     希望本研究能為荔枝核的開發提供循證依據,起拋磚引玉之功效,進一步完善中醫藥在腫瘤領域的研究,實現“未病先防,既病防變,愈后防復”的根本目標。

參考文獻
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