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重癥登革熱患者炎癥因子的變化特征

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王天舒 楊蘭清 盧海清:民航廣州醫院 廣東廣州 510406

重癥登革熱患者炎癥因子的變化特征


王天舒 楊蘭清 盧海清
CHANGE FEATURES OF INFLAMMATORY FACTORS IN PATIENTS WITH SEVERE DENGUE FEVER
WANG Tianshu, YANG Lanqing, LU Haiqing


  【摘 要】 目的 觀察重癥登革熱患者中炎癥因子的變化特征,為進一步闡明登革熱發病機制提供理論依據。方法 選取20名重癥登革熱患者和28名非重癥登革熱患者,記錄患者臨床癥狀及體征、血常規、血生化等指標,并動態觀察患者IL-6和TNF-α水平。結果 與非重癥登革熱相比,重癥登革熱患者中腹瀉、皮膚瘀斑發生率較高;血小板降低明顯,ALT、CK升高明顯;各時期IL-6和TNF-α水平明顯升高;重癥登革熱患者發病7~12天時IL-6和TNF-α水平均達到高峰。結論 IL-6和TNF-α水平在重癥登革熱發病過程中起到重要的作用。
  【關鍵詞】 登革熱,重癥,白細胞介素-6,腫瘤壞死因子α
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.03.018

  登革熱(Dengue Fever,DF)大多以白紋伊蚊和埃及伊蚊為傳播媒介,主要流行于熱帶與亞熱帶地區。據統計,全球每年約1億人患有登革熱,其中重癥患者約為50萬人,如得不到及時治療,死亡率約為5% [1]。2014年6~11月,廣東爆發大規模登革熱,患者數目多,傳播快,播及范圍廣,重癥患者較多。登革熱的發病機制至今尚未完全弄清,炎癥因子在其中發揮的作用越來越受到廣泛關注。本研究觀察重癥登革熱患者中炎癥因子的變化特征,有助于進一步闡明登革熱的發病機制,提高登革熱診治水平。
     1 對象與方法
1.1 研究對象
     選取2014年8~11月在我院急診及感染內科住院治療的DF確診患者,分為重癥DF組(A組)和非重癥DF組(B組)。非重癥DF確診參考《登革熱診斷標準(WS216-2008)》和《登革熱診療指南(2104版)》;重癥DF的診斷標準為非重癥DF確診病例加上以下至少一項:嚴重出血,休克,嚴重器官損害(ALT > 1000 IU/L、ARDS、急性心肌炎、急性腎功能衰竭、腦病和腦炎)[2]。選取臨床資料和血清標本均保存良好的重癥DF組20人和非重癥DF組28人進行對比研究。
1.2 實驗方法
1.2.1 臨床特征及生化指標 檢測患者血清中登革熱病毒抗原NS-1和IgG/IgM抗體,試劑盒購自萬孚生物技術公司,嚴格按照說明書操作。觀察兩組患者臨床癥狀及體征,包括惡心嘔吐、腹瀉、牙齦出血、皮疹、皮膚瘀斑等。檢測兩組患者開始就診時白細胞數、血小板數、轉氨酶(ALT)、肌酸激酶(CK)和血肌酐的水平。
1.2.2 炎癥因子的變化 分別于患者起病第1天、第4天、第7天和第14天檢查血清白細胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子α(Tumor Necrosis Factor α,TNF-α)水平。IL -6試劑盒和TNF-α試劑盒購自YES生物技術研究有限公司,產品目錄編號分別為EL10023、EL10019,試劑盒由南方醫科大學南方醫院感染科實驗室贈送,嚴格按試劑盒說明書進行操作。
1.3 統計學處理
     使用軟件 SPSS 16.0 進行相關統計分析,計量資料符合正態分布的數據以均數±標準差(±s)表示,不符合正態分布的數據,經自然對數轉換正態化分析。兩組間比較采用t檢驗。計數資料比較用2檢驗。生化指標、炎癥因子水平之間采用Pearson直線相關分析和多元線性回歸分析。以p<0.05為有統計學意義
     2 結果
2.1 登革熱患者臨床特征、預后情況及生化指標
     A組男性9人(45.0%)、女性11人(55.0%),平均年齡54.6歲。B組男性13人(46.4%)、女性15人(53.6%),平均年齡47.7歲。兩組間性別、年齡比較無統計學差異。兩組患者均治愈出院,隨訪一個月后均無明顯不適。A組腹瀉、皮膚瘀斑發生率較B組高(p<0.05),見表1。A組血小板計數較B組降低(p<0.05);A組ALT、CK較B組升高(p<0.05)。其余指標兩組之間無明顯差異(p>0.05),見表2。
2.2 登革熱患者炎癥因子的變化
     A組在不同時期的炎癥因子水平都較B組升高(p<005)。其中A組IL-6水平從第7天開始迅速上升(p<005),并持續7天,見圖1。A組 TNF-α水平7天突然升到最高峰后(p<005),然后緩慢下降,見圖2。
  表1 重癥與非重癥登革熱患者的臨床癥狀和體征

n(%)

組別 惡心嘔吐 腹瀉 牙齦出血 皮疹 皮膚瘀斑
A組(n=20) 9(45.0) 7(35.0) 3(15.0)1) 12(60.0) 5(25.0)1)
B組(n=28) 11(39.3) 1(3.6) 2(7.1) 14(50.0) 1(3.6)
p 0.125 0.007 0.340 0.348 0.039
 注:與B組比較,1)p<005

表2 重癥與非重癥登革熱患者的血生化檢查指標

(±s)

組別 白細胞數(×109/L) 血小板(×1012/L) ALT(U/L) CK(U/L) Cr(mmol/L)
A組 (n=20) 3.29±1.78 72.0±38.7 182.0±127.61) 376.8±261.31) 98.6±54.3
B組(n=28) 3.16±1.92 98.6±27.3 104.5±92.1 221.1±99.4 112.4±63.4
p 0.810 0.013 0.026 0.018 0.423
 注:與B組比較,1)p<005

圖1 登革熱患者IL-6的動態變化

圖2 登革熱患者TNF-α的動態變化
2.3 登革熱患者炎癥因子與生化指標的相關性
     血小板計數與IL-6 (r=-0.358,p=0.008)、TNF-α (r=-0.423,p=0.010)水平負相關; TNF-α水平與ALT水平正相關 (r=0.326,p=0.028)。
     3 討論
     80年代以來,我國曾爆發多次登革熱疫情,廣東省是該疾病流行高發區,其中廣州市尤為嚴重。特別是2014年6月開始的疫情,造成數萬人感染登革熱。2009年WHO發布的登革熱診治指南建議登革熱按照病情嚴重程度分為普通型和重癥型,此為登革熱的病理機制分析、臨床治療和流行病學調查提供了理論基礎[3]。目前登革熱的發病機制不明,形成多種假說,包括:細胞因子風暴、病毒細胞嗜性和組織嗜性、病毒毒力、宿主易感等。
     研究發現,重癥登革熱大多合并腹部疼痛、持續性嘔吐或腹瀉、黏膜出血、肝臟腫大及血小板計數迅速下降等 [4]。本研究發現,與普通登革熱患者相比,重癥型患者腹瀉、皮膚瘀斑比例明顯增多,ALT、CK明顯升高,血小板顯著下降,這提示以上指標在臨床上可作為重癥登革熱發作的預警信號之一。
     HOTTZ等[5]認為,過量的細胞因子(包括炎性分子)的釋放可激活補體系統與凝血系統,使血管通透性增加,形成DIC,導致出血和休克。本研究中,重癥登革熱患者血清中IL-6和TNF-α水平在不同階段均較同期普通型明顯升高;重癥登革熱患者在7天以后IL-6和TNF-α升高明顯,普通型升高相對較平緩;此與國外研究類似[6],可以推斷重癥患者炎癥因子釋放、免疫系統激活都較非重癥患者嚴重,這可能是重癥患者易發生出血、DIC甚至休克較多的原因之一。研究還發現,IL-6、TNF-α升高和血小板降低呈負相關,TNF-α升高與皮膚瘀斑發生率正相關,提示TNF-α、IL-6可能參與了登革熱發病過程中血小板破壞的過程。在伴隨發熱的病毒性腦炎患者中TNF-α、IL-6和血小板呈負相關,但機制未明 [7],可以推斷TNF-α、IL-6可能參與了某些感染性疾病的進程,這就為進一步了解此類疾病的轉歸和預后提供了線索。
     在本研究中,患者多因發熱為第一主訴前來就診,大多伴隨血白細胞減低,這要求接診醫生做好登革熱篩查工作,及時發現重癥登革熱患者,給予合適的治療,并與其他發熱相鑒別[8]。本研究所揭示的重癥登革熱患者中炎癥因子的變化特征,對揭示登革熱的發病機制和病理生理過程,指導臨床治療有一定的幫助。

參考文獻
[1] HORSTICK O,MORRISON AC. Dengue disease surveillance: improving data for dengue control [J].PLoS Negl Trop Dis,2014,8(11):3311.
[2] LIN CY,HUANG CH,CHEN YH. Classification of dengue: the clinical use of World Health Organization 2009 guideline [J].J Formos Med Assoc,2013,112(2):61-63.
[3] HORSTICK O,JAENISCH T,MARTINEZ E,et al. Comparing the usefulness of the 1997 and 2009 WHO dengue case classification: a systematic literature review [J] .Am J Trop Med Hyg,2014,91(3):621-634.
[4] POOLE-SMITH BK,GILBERT A,GONZALEZ AL,et al. Discovery and Characterization of Potential Prognostic Biomarkers for Dengue Hemorrhagic Fever. [J] .Am J Trop Med Hyg,2014,96(6):1218-1226.
[5] HOTTZ ED,MEDEIROS-DE-MORAES IM,VIEIRA-DE-ABREU A,et al. Platelet activation and apoptosis modulate monocyte inflammatory responses in dengue [J] .J Immunol,2014,193(4):1864-1872.
[6] YOHAN B,KENDARSARI RI,MUTIA K,et al. Growth characteristics and cytokine/chemokine induction profiles of dengue viruses in various cell lines [J] .Acta Virol,2014,58(1):20-27.
[7] CUI N,LIU R,LU QB,et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus-related human encephalitis[J].J Infect,2014,8(14):1-2.
[8] 方 明,麥柏堅,蕭翠萍.發熱并白細胞計數正常或減少238例臨床分析 [J] .現代醫院,2014,14(8):46-50.

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